中國醫藥發展基金會

出處：中國醫藥研究叢刊
出版年度：2002
期別：第廿三期 p. 40~p.50 
作者：葛應欽
單位：高雄醫學院教授

前言:
　　張主委:今天我們很高興能請到葛應欽教授來本會演講。二十多年前，葛教授就是省衛生處簡任技正，從事B 型肝炎的研究。上回，我們請許金川教授演講，有些流行病學的數據就是由葛應欽教授研究報告而來。
　　葛教授:今天我很榮幸能來中醫藥委員會。早期，我是從事B 型肝炎的研究。最主要的工作乃是流行病學的研究。一些研究報告成果曾被用作衛教的教材。以前，我也常與宋瑞樓教授到處演講。我們對B 型肝炎感染的途徑有瞭解，對於治療方法就不甚瞭解。一旦受到B 型肝炎感染，一般醫師會囑附病人多休息。最近才有用Interferon 來治療及加入中醫藥治療的研究。
　　今天張主委邀請我就中藥治療B 型肝炎的研究作演講。我演講的重點是"中藥是否有效?證據在那裡?"最近於民生報等報紙刊載由市立高雄中醫醫院發表用清熱解毒湯、活血化瘀湯及扶正固本湯等治療肝炎，以排毒清肝為主，發現效果不亞於干擾素。病人治療六個月後，可以提高B 型肝炎帶原者的之e 抗原、抗體血清轉換率。我是希望中西醫兩方面可以整合。要整合必需靠臨床試驗。因此，以此觀點來檢視這篇報導。
　　本報導有二項特徵：
　　　1 .以中醫之觀念， 配合西醫之醫學語言來療疾治病。
　　　2 .為一項「臨床試驗」之初步結果。
　　首先提及第一項特徵是一種中西醫集合驗證肝病，主要以西醫診斷為觀察之指標，並施以中醫論治來驗證其療效，而其驗證方法為臨床試驗。
　　這也是目前中西醫結合驗證疾病的通用模式，本人將對此例提出正確驗證方向，包括研究方法之適合性、如何進行研究設計、如何選取樣本、如何著手比較、統計分析方法及必須注意事項等。
　　開始談以前，我們先回顧臺灣B 型肝炎的背景值。
　　*在台灣：

　　　B 型肝炎感染，通常指曾受或正受B 型肝炎病毒感染。20 歲以上人口約80-90%皆受感染，最近稍降；其中約15-20%人口為帶原者，現接種疫苗已15 年；帶原者於15 歲以下已降至1-2%。
　　*同時在台灣：
　　　B 型肝炎帶原者通常指表面抗原(HBsAg)，約佔全人口之15-20%，其中一半又帶有e 抗原。帶e 抗原者，傳染力較強，預後也較差。因此在台灣約有三百萬以上人口為B 型肝炎帶原者，其中又有一百五十萬人為e抗原帶原者。B 型肝炎感染途徑主要雖為水平感染，如重複使用消毒不全之注射針頭、針筒，紋身或性行為等。然重點卻在於週產期感染，即由帶原者母親直接感染胎兒或新生兒，此約佔帶原者之一半。
　　　是1984-1986 在臺灣所作水平感染途徑的調查：小孩接受消毒不全針頭、針筒肌肉注射後，感染B 型肝炎的預估發生率的報告。
　　　.:發現打針次數愈多， 感染B 型肝炎的發生率也就愈高。
　　　　一般在鄉村及山村的發生率比較高。在臺灣有些鄉村，我們稱之為C肝村。發生率高。有些原住民的發生率高達50%。澎湖、梓官則是20%左右。
　　　.:大多是由重複使用針頭所引起的。
　　　　這是急性肝炎之自然轉歸圖，有時會有跳躍式情況發生。圖一以e 抗原作為觀察指標。
　　　一般是有抗原才會產生抗體。但有時也會有抗原抗體同時存在之情況發生。有人認為其抗原是經由母體週期感染產生的。長大後，又感染到亞型；成為抗原抗體之複合物。圖二

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　　　這是1974-1993 在臺灣針對年齡及性別所作的肝癌的發生率的調查報告。同時也是第一篇統計B 型肝炎疫苗顯著避免感染及肝癌死亡率的報告。
　　　這是世代研究報告，不必花錢就可得到的報告。
　　*中醫醫院想作治療黃疸之臨床試驗。如疏肝理氣用柴胡；排毒清肝湯乃是利用中醫原理， 組成治療處方， 是複方非單方。
　　由聯合報的報導資料中有關中藥材部分，我不予置評；惟不少e 抗原在治療六個月以內都產生抗體且e 抗原也消失，這部分應加以討論。
　　在人類，e 抗原是不可能單獨存在，是與表面抗原存在。表面抗原帶原者有一半是e 抗原帶原者。去醫院治療的目的乃是去e 抗原。2-15%的e抗原帶原者可以自然痊癒。若以干擾素治療則可有25-35%痊癒。若以排毒清肝湯治療，如何比較呢?

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*臨床試驗：
　　.:學理：

　　　屬於臨床流行病學之一部份， 因其為一種特殊之世代研究。
　　.:特徵：

　　　研究條件皆由研究者設定，包括治療組的選擇、介入的性質、追蹤期的管理、結果的測量等。
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　研究設計(I)
　　　選取樣本100 位e 抗原帶原者為一世代。
　　.:樣本：
　　　治療組選擇：這100 位由研究者按照隨機分派原理，50 位為治療組，50位為對照組。
　　.:介入性質：

　　　治療組給予排毒清肝湯。對照組給予其他湯。
　　.:追蹤期：

　　　6 個月
　　.:結果測量：

　　　e 抗原是否陽轉， 變成e 抗體。

　研究設計(II)
　　.:治療組1 ：排毒清肝湯(50 人)
　　.:治療組2 ：排毒清肝湯十干擾素(50 人)
　　.:對照組： 非排毒清肝湯(5 0 人)

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　　*中藥要科學化，就不能僅局限於臺灣、大陸等地方。如美國將中藥當作一種另類療法。
　　如天花粉蛋白及葛根湯為例。雖採用隨機對照臨床試驗法， 仍有兩點須注意。一是雙盲法， 另一個是人權問題。藥物治療的作用機轉是什麼?有副作用嗎？

　　臨床試驗，第一步是確認安全性及毒性。先作動物實驗再採逐步分析法。大陸曾做天花粉蛋白試驗，發現其具有抗AIDS 的療效，後來發現其具有神經毒性，因此，臨床試驗作罷。第二步是確認藥效。神農本草經，將藥品分為上中下三種。上品無毒性，下品具毒性。葛根屬中品具解酒作用。其內因含有Daizin 及Dadzein 兩種成份。Daizin 及Dadzein 是ALDH及ALDH Inhibitor，因此有解酒及戒酒作用。
　　一般原住民，具有解酒的基因，因此，原住民不容易醉。50%漢人沒有ALDH，因此，易醉。給予葛根再飲酒，人會有面潮紅，不舒服的現象發生。因此，可作為戒酒用。
　　美國認為仍需要更多的動物實驗報告，因此，尚未批准作為戒酒藥。中醫與西醫要如何整合， 如何用西醫語言來解釋中醫之種種理論，讓世界接受?也就是需要臨床試驗。
　　中醫科學化，但要以國際觀念驗證提及，有些中醫名詞、理論難理解。有些中西醫名詞沒有交集。
　　如瀕湖脈學論述脈象有浮、沉、遲、數、滑．．等這些中醫觀念令國際醫學界難以了解。如何定義?如何量化?如果無法用西醫用語來解說，恐流於自說自話。
　　又如瘈瘲相當於西醫所說的癲癇；敗腎的腎，卻不是西醫的腎；一般臨床試驗的學理是屬於臨床流行病學之一部份，是一種特殊之世代研究。
　　其特徵是其研究條件皆由研究者自行設定，包括治療組的選擇、介入的性質、追蹤期的管理、結果的測量等。如試驗是否採單盲、雙盲或三盲？

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動物實驗後，藥物需進入人體試驗。
　*人體試驗共分為四個階段：
　　第一階段：在於確保藥物的安全性及毒性。此時不須對照組，約需十來位病人就好。
　　第二階段： 在於確認藥物的療效， 須有較多病人試驗。
　　第三階段：在於提供藥物的資訊如療效證據及其可能會有的副作用
　　第四階段： 上市後的監視
　*美國目前相當注重中藥新藥的開發。因為，依據經驗，由化學成分中，提出具療效而能上市成功的，非常少，大約是五千分之一。因此，研究花費相當大。若能從中藥中得到有效成分，其研究經費可以省下一大半。
　*在作人體試驗時樣本如何選擇?是否有人權上的考量?是否有機密性的考量?簽合約書嗎?

　母群體
　　1 . e 抗原帶原者?
　　2 .種族別?
　　3.年齡?
　　4.性別?
　　臺灣原住民e 抗原(陽性)帶原者比較多，因此需要的樣本數比較少。
　　在美國，大約只有百分之一e 抗原(陽性)帶原者，因此需要的樣本數比較大。在小孩，e 抗原(陽性)帶原者比較多，因此需要的樣本數比較少。

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　樣本進入準則：
　　1.年齡
　　2.性別
　　3 . e 抗原帶原時間
　　4 .有無其他併發症
　　5 .肝功能狀況
　　6 .有無其他藥物治療
　　7 .樣本數須多少?
　　8 .動態進入或靜態進入?
　　9 .不持續就診者或不合作者
　　I 0 .有無隨機化
　　e 抗原(陽性)帶原者，帶原時間是訂多久呢？多久才適當呢？
　　病人是以動態進入或靜態進入？病人若不繼續接受治療或死亡，是如何處理呢？一般靜態進入比動態簡單。病人若不持續就診者或不合作者的有效範圍是要訂多少呢?

 

　　隨機化或隨機分派
　　　1 .治療組
　　　2 .治療組數目
　　　3 .對照組
　　　4 .亂數表
　　　5.奇數VS 偶數或其他
　　　6 .背景資料如有差異怎麼辦?
　　如種族、性別、年齡層等背景資料， 是否會影響結果?
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霍桑效應
　　福特汽車公司，由於生意不好，請霍桑先生來處理，發現有人關心，可以促進工作效率，此種叫作霍桑效應。
　　如醫生的關心，對病人的心理造成正面性的影響，有利於病情。

　　醫療介入
　　　1 .治療組給予排毒清肝湯
　　　　(1)每日一劑，劑量多少？
　　　　(2)是否須有劑量反應組？
　　　　(3)由誰給予?單盲或雙盲?甚至於三盲?以大學聯考為例是三盲。
　　　　(4)是否遵照醫囑?或遵照神明指示？
　　　　(5)有無服用其他藥物?有無服用草藥？一般肝硬化的病人比較緊張，易接受親朋好友的建議及介紹，服用其他藥物。
　　　2 .對照組給予安慰劑
　　　　此安慰劑無論外表、劑量、色澤皆與排毒清肝湯相同，而內容物則與排毒清肝湯無關。

　　觀察期間
　　　1 .六個月
　　　2 .一年
　　　3 .一年以上
　　　4 .長期
　　　5 .存活率

　　　　一、定性
　　　　　1 .痊癒
　　　　　2 .好轉
　　　　　3 .惡化
　　　　　4 .死亡
　　　　二、定量
　　　　　1 .生物檢查
　　　　　2 .肝功能
　　一般診斷是定性，診斷疾病的有無。診斷e 抗原的有無。現在要定量，利用統計學的方法來定量，以圖三圖五為例來說明。
　　

　　現在談談統計學分析Multiple Logistic Regression Model，一般靜態採樣是以Logistic Regresstion Model 來分析。

　　Logit(p)=ln(P/1-P)=□+?1X1+?2X2+ +? kXk
　　f ( y ) = 1 / ( 1 + e-y) － ∞ ＜ y＜ ＋ ∞
　　R i s k s o f D i s e a s e 是以Odd Ratio(OR)來評估。

　　動態採樣則以Cox"s Regression ModeI 來分析。
　　自訂檢測結果之時間，定時追蹤。假如e 抗原帶原者已經產生抗體，則必需將此病人排除。因此，篩檢樣本數要比Logistic Regression Model多，大約是其10-20 倍。
　　對於同一份研究，若是有很多研究報告的話，有些研究說是有效，有些研究則說是無效，如何去判定呢？則以Meta-analysis 方法來分析比較。以心肌梗塞研究報告為例。
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