| 主 題： | 肝硬化的成因與治療 |
| 出 處： | 中國醫藥研究叢刊 |
| 出版年度： | 2002 |
| 期 別： | 第廿三期 p.1~p.11 |
| 作 者： | 河福金．賁長恩 |
| 單 位： | 北京中醫藥大學 |
酒精性肝損傷的病因及發病機理的分析
酒精性肝損傷的病因及發病機理的分析
摘要
酒精對人體的損害作用，特別對肝臟的毒性作用，已引起人們的重視。但酒精對肝臟的早期損害，卻常被忽視。長期大量飲酒，所致酒精性肝病，病程遷延導致嚴重肝性腦病，難以治療。從現在研究結果證明：在酒精性肝損傷時，無論是肝的超微形態學、還是生化學、組織化學各種檢測方法均說明，肝內貯脂細胞的性狀改變與肝纖維化密切相關以及膠原纖維合成也亢進。本文就酒精性肝損傷的病因、細胞的改變以及發病機理進行綜述分析。
近年來，隨著酒精消費人口的逐漸增多，酒精對人體的損害作用，尤其是酒精對肝臟的毒性作用逐漸為人們所重視。在我國嗜酒者大有人在，因長期大量飲酒而致肝損傷者雖無精確的統計數據，但估計不會少見。多數人，包括一些青年人對酗酒的害處不以為然。臨床工作中也存在一種偏見，似乎肝硬化才和飲酒有關（嗜好飲酒是肝硬化的常見原因[ 1]），而酒精對肝臟造成的早期損害（亞臨床的脂肪肝、肝炎）卻常被忽略。據報導，有人因長期大量飲酒造成酒精性肝病，病程遷延導致嚴重肝性腦病而最終死亡[2]。由此可見，早期診斷、早期防治，乃是我們極為關注的課題。有關慢性酒精中毒引起肝損傷的實驗病理及臨床防治，國外雖有大量報導[3-6 ]，但國內報導尚屬少見，以下僅就幾個方面綜述如下。
酒精對人體的損害作用，特別對肝臟的毒性作用，已引起人們的重視。但酒精對肝臟的早期損害，卻常被忽視。長期大量飲酒，所致酒精性肝病，病程遷延導致嚴重肝性腦病，難以治療。從現在研究結果證明：在酒精性肝損傷時，無論是肝的超微形態學、還是生化學、組織化學各種檢測方法均說明，肝內貯脂細胞的性狀改變與肝纖維化密切相關以及膠原纖維合成也亢進。本文就酒精性肝損傷的病因、細胞的改變以及發病機理進行綜述分析。
近年來，隨著酒精消費人口的逐漸增多，酒精對人體的損害作用，尤其是酒精對肝臟的毒性作用逐漸為人們所重視。在我國嗜酒者大有人在，因長期大量飲酒而致肝損傷者雖無精確的統計數據，但估計不會少見。多數人，包括一些青年人對酗酒的害處不以為然。臨床工作中也存在一種偏見，似乎肝硬化才和飲酒有關（嗜好飲酒是肝硬化的常見原因[ 1]），而酒精對肝臟造成的早期損害（亞臨床的脂肪肝、肝炎）卻常被忽略。據報導，有人因長期大量飲酒造成酒精性肝病，病程遷延導致嚴重肝性腦病而最終死亡[2]。由此可見，早期診斷、早期防治，乃是我們極為關注的課題。有關慢性酒精中毒引起肝損傷的實驗病理及臨床防治，國外雖有大量報導[3-6 ]，但國內報導尚屬少見，以下僅就幾個方面綜述如下。
1.酒精性脂肪肝的發生
過量飲酒首先引起的變化就是脂肪肝，這也是酒精代謝所必然要導致的後果。這種脂肪肝主要是肝內中性脂肪的增加，該種脂肪沉積的機制基本如下：由脂肪組織動員的脂肪酸；肝細胞內脂肪酸氧化障礙；肝細胞內脂肪酸合成和酯化亢進；載脂蛋白的合成及分泌障礙。一般講酒精與以上各種因素均有關，例如：大量乙醇的一次投與將導致機體非特異性的應激狀態，脂肪酸便從脂肪組織中游離出來，造成肝臟脂肪酸負荷增加，同時伴有高脂血症。但就從酒精本身的特異性來看，主要是來源於三個過程，如圖１所示。
過量飲酒首先引起的變化就是脂肪肝，這也是酒精代謝所必然要導致的後果。這種脂肪肝主要是肝內中性脂肪的增加，該種脂肪沉積的機制基本如下：由脂肪組織動員的脂肪酸；肝細胞內脂肪酸氧化障礙；肝細胞內脂肪酸合成和酯化亢進；載脂蛋白的合成及分泌障礙。一般講酒精與以上各種因素均有關，例如：大量乙醇的一次投與將導致機體非特異性的應激狀態，脂肪酸便從脂肪組織中游離出來，造成肝臟脂肪酸負荷增加，同時伴有高脂血症。但就從酒精本身的特異性來看，主要是來源於三個過程，如圖１所示。
對慢性攝入酒精所引起的脂肪肝的發生，主要有下述看法：乙醇代謝亢進，NADH/NAD
比值升高，使α─磷酸甘油酯濃度升高，從而使肝臟內三酸甘油酯易於積聚，導致脂肪肝的形成[ 7]；其次出現乙醯輔Ａ供給過剩的狀態，致使脂肪酸的合成增加[8
]；由乙醇代謝的乙醇脫氫途徑引起H+的產生過量，過量的H+也能促進α─磷酸甘油和脂肪酸合成的增加，由此導致甘油三酯的高速合成。此外，為了消除H+，蘋果酸穿梭機制的作用能導致肝內草醯乙酸濃度嚴重地降低，並偏向於利用乙醇而不是利用脂肪酸作能源（正常情況下，脂肪酸是線粒體的主要燃料，嗜酒者則由乙醇取而代之），於是脂肪酸的分解代謝降低對已增高的脂肪合成速率又成為一種額外負擔，從而促進了肝內甘油三酯的沉積[
9]。這樣，由乙醇代謝亢進並發的代謝位相偏移而引起的脂肪酸產生的增加脂肪氧化的減少，就可能是脂肪沉積的主要原因。臨床上這種脂肪沉積可因禁酒而迅速消失，由此可見這種脂肪肝是良性的、可逆的病態。
2.肝細胞壞死即酒精性肝炎的發生
酒精性肝炎作為肝硬化的前期階段為人們所重視，其病理形態學特徵是以肝細胞壞死為主，並往往伴有嗜酸性酒精小體(Mallory 小體)的出現。這種肝細胞壞死的發生機制有如下學說，迄今尚未完全肯定。
2.1.蛋白貯留和蛋白分泌障礙
酒精性肝疾患時出現肝腫大的比率非常高。從組織形態來看，這種增大是以肝細胞的氣球樣變為特徵而出現的；從生化角度來看，在此情況下增大的肝細胞，其脂肪堆積可能占增長總數的一半，此外則可用胞液中的蛋白質和水的增加來解釋，增加的蛋白可能是清蛋白和轉鐵蛋白之類的分泌性蛋白[1 0]。通過投與酒精脫氫酶抑制劑仳唑(Pyrazole)的動物實驗研究表明，在無ADH 介入的非酒精脫氫酶系存在下，酒精代謝明顯亢進，其代謝產物乙醛能阻礙肝內微管蛋白聚合，使微管功能喪失、蛋白分泌障礙，結果分泌性蛋白在肝內貯留，從而導致肝細胞腫大、氣球樣變，甚至於壞死[1 1]。
2.2.線粒體與內質網的損害
在動物和人體實驗中已經注意到線粒體、粗面內質網和滑面內質網內超微結構的變化，而最先出現且最明顯的形態學變化是線粒體。已經確認滑面內質網結構肥大與乙醇代謝有關[9 ]。線粒體膜和脊的膨脹、變形伴隨著線粒體酶活性和氧化磷酸化作用的降低。特別是降低NAD 的再生能力，由此進一步降低乙醛的氧化，並加劇了已升高的血液乙醛濃度。非ADH 途徑：在正常情況下，只有乙醇總代謝量的20～30％經此系統代謝，但是在連用乙醇時，此系統的活性增加到50～100％，乙醇通過這一系統的代謝比率可超過50％[ 12 ]，其中主要是位於滑面內質網內的微粒體氧化酶系，因而在乙醇連用者微粒體內乙醛的產生增加。同時，由non-ADH 系產生的乙醛在肝內的代謝速度又非常緩慢，致使乙醛以較高的濃度殘留於微粒體中，發生強烈的損害作用。
2.3.自由基及脂質的過氧化
肝臟是毒物和藥物代謝的器官。在代謝過程中，乙醇可氧化成乙醛；在醛氧化酶的作用下，乙醛可進一步被氧化，同時O2 被還胚為超氧陰離子(O .2 )。再生成過氧化氫(H2O2) 。羥自由基(．OH)和單線態氧(．O2)[13]。
這些自由基通過下述方式損傷細胞：與膜上的酶和受體進行共價結合，從而影響膜成分的活性；與膜的組成成分共價結合，從而影響膜的結構和功能與抗原特異性；通過共價結合，使巰基氧化或改變膜多聚未飽和脂肪酸(PUFA)與蛋白質比例而干擾轉運；引起PUFA 的過氧化而直接影響膜的結構，過氧化產物如丙二醛，對膜流動性結構功能帶來不利影響，致使膜的孔隙擴大，通透性增加，毛細血管內皮細胞損傷，出現炎症反應和退行性變化[14]。同時內質網膜、線粒體膜、溶酶體膜等生物膜系統的液態鑲嵌模式也發生改變，導致細胞廣泛性損傷及病變。
有報導說：在酒精性肝損傷的發生機理中，過氧化脂質的形成是其主要原因，在急、慢性投與酒精的大鼠肝內，中性脂肪增加之前即有過氧脂質的增加，而且這種脂肪肝的形成可因給與抗氧化劑α─生育酚而受到抑制[1 5]。在酒精性肝損傷中，線粒體、內質網因脂質過氧化而受損傷，從而引起線粒體、內質網的功能障礙。溶酶體則由於肝微粒體內NADPH 的氧化過程中所產生的游離基而遭到破壞[16]。然而這種肝損傷時肝內過氧化脂質的變化及抗氧化劑的影響等問題，各家報導尚不一致，其原因之一就是因為過氧化脂質很不穩定，往往因測定指標的不同而產生不同的結果。同時，有必要考慮機體內過氧化脂質的生成與清除兩者之間的相關性。相反也有報導說肝的過氧化脂質不因酒精的投與而發生變化[17]。
在生物體內既有產生自由基的體係，又有清除自由基的體系。機體內的氧化系統由兩類物質構成： (1)自由基捕獲酶系， 如超氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶 (CAT)、谷胱甘過氧化物酶(GSH-PX)；(2)還原物質如谷胱甘(GSH)、生育酚、半胱氨酸、胡羅蔔素等[18 ]。自由基在體內的生成與清除必須保持平衡，一旦兩者的平衡狀況受到破壞，就會產生大量的過氧化脂質(LPO)，啟動自由基反應鏈，引起“放大”效應，損害膜脂結構或直接損害DNA、RNA、蛋白質等生物大分子結構，造成細胞突變、染色體畸變、癌變及細胞死亡。SOD 的催化活性對維持O .2 於低水平是非常重要的。谷胱甘是一種具有非白巰基的三，它存在於機體的肝臟內，在保護細胞使之免受自由基損傷方面，具有很重要的作用。GSH 除了通過清除過氧化脂質而抑制自由基的生成外，還可以直接作用於自由基，使之轉變為穩定的分子。而乙醇的代謝產物乙醛則能與GSH 和GSH和組分半胱氨酸的SH 基迅速結合形成複合物，從而降低了細胞內GSH的濃度。由於嗜酒者肝乙醛脫氫酶活性降低，使乙醛濃度升高，抑制GSH的合成，結果使GSH 清除自由基的作用減弱，從而間接地促進過氧化脂質的形成，加重肝細胞的損傷[19]。
2.4.酒精中毒性肝損傷的低氧學說
酒精代謝的氧依賴性和超代謝狀態：酒精性肝損傷時，肝細胞的脂肪化、氣球樣變、伴嗜中性粒細胞浸潤的肝細胞壞死及肝的纖維化等改變在肝小葉中央區尤為明顯。這是因為該區域肝血竇的血流處於最末端，含氧的濃度最低[20]。酒精氧化大部分在肝中進行，在其氧化時，無論是ADH系還是non-ADH 系都是需氧的。急性投與酒精將引起氧消耗增多[21]，而慢性投與酒精後，也會導致微粒體氧化(MEOS)活性亢進，線粒體NADH再氧化能力增強，細胞色素P450 及細胞色素aa3、cc1 的量增多[22,23]，從而形成甲狀腺機能亢進樣的肝臟的超代謝狀態，因此肝中氧的消耗量也大大增多。此種肝氧耗的亢進，造成從門脈區到中心靜脈周圍氧濃度梯度的急劇下降，由此引起末端中心靜脈區氧缺乏的低氧狀態[24]。低氧引起的肝損傷：Israel[25]等人運用Lieber 製成的液體飼料，將慢性投與酒精的大鼠置於11～5%Ｏ2 的低氧環境中６個小時，發現在中心靜脈區出現了細胞壞死及炎性改變。若將抗甲狀腺素藥6－丙基－2－硫氧嘧啶(PTU)預先投與大鼠，結果，肝氧耗的增加受抑制，低氧環境引起的細胞壞死也明顯受抑制。由此可見，因攝取酒精而引起的超代謝狀態所致的肝中心靜脈區相對的低氧狀態，與肝細胞損傷的發生、發展密切相關。另外，Israsl 還發現長期投與乙醇的大鼠，氧的利用亢進，Na+－K+依賴性ATP酶 活性增強。此種酶活性的增強致使ATP 的利用增多，造成細胞膜的主動轉運增強，細胞內ATP 濃度降低，線粒體的磷酸化能力低下，投與Na+－K+－ATP 酶的抑制劑－哇巴因後可改善上述代謝異常。隨著氧消耗的增加可引起肝內相對缺氧狀態，如果這種缺氧狀態長期持續，就有可能導致肝細胞壞死，尤其是肝小葉中央帶最易受到損害，因為小葉中央帶一般情況下就處於低的氧分壓狀態。
2.5.酒精中毒性肝損傷的微循環障礙
在正常情況下，肝竇內皮細胞外側是沒有基底膜結構的。長期慢性投與酒精可導致小葉中央靜脈基低膜增厚，竇內皮下有絲狀粉染物質[26]。一旦竇內皮細胞下形成了連續型基底膜物質， 它就能阻礙血漿成分向Disse’s 腔內移動，進而導致肝細胞物質交換障礙，隨之出現肝細胞的變性、壞死。
2.6.酒精中毒性肝損傷與免疫異常
酒精性肝損傷的免疫學特徵是IgA 升高[27]，即高IgA 血症，這是由於腸粘膜中產生IgA 的細胞增生所致。IgA 型抗LipidA 抗體升高，是由於來自腸管的內毒素等抗原物質的吸收增加，也就是說由於大量飲酒精，可導致腸管對抗原物質的吸收增加和Kupffer 細胞功能衰竭。因此，在酒精性肝損傷時，有可能很容易出現內毒素血症，尤其是重度酒精性肝炎必然伴有內毒素血症[28]。來自腸管的內毒素等抗原物質，可刺激脾臟等淋巴組織，促進多種淋巴因子的產生，從而成為引起竇內皮損傷等肝損傷發生的重要原因。
酒精性肝炎作為肝硬化的前期階段為人們所重視，其病理形態學特徵是以肝細胞壞死為主，並往往伴有嗜酸性酒精小體(Mallory 小體)的出現。這種肝細胞壞死的發生機制有如下學說，迄今尚未完全肯定。
2.1.蛋白貯留和蛋白分泌障礙
酒精性肝疾患時出現肝腫大的比率非常高。從組織形態來看，這種增大是以肝細胞的氣球樣變為特徵而出現的；從生化角度來看，在此情況下增大的肝細胞，其脂肪堆積可能占增長總數的一半，此外則可用胞液中的蛋白質和水的增加來解釋，增加的蛋白可能是清蛋白和轉鐵蛋白之類的分泌性蛋白[1 0]。通過投與酒精脫氫酶抑制劑仳唑(Pyrazole)的動物實驗研究表明，在無ADH 介入的非酒精脫氫酶系存在下，酒精代謝明顯亢進，其代謝產物乙醛能阻礙肝內微管蛋白聚合，使微管功能喪失、蛋白分泌障礙，結果分泌性蛋白在肝內貯留，從而導致肝細胞腫大、氣球樣變，甚至於壞死[1 1]。
2.2.線粒體與內質網的損害
在動物和人體實驗中已經注意到線粒體、粗面內質網和滑面內質網內超微結構的變化，而最先出現且最明顯的形態學變化是線粒體。已經確認滑面內質網結構肥大與乙醇代謝有關[9 ]。線粒體膜和脊的膨脹、變形伴隨著線粒體酶活性和氧化磷酸化作用的降低。特別是降低NAD 的再生能力，由此進一步降低乙醛的氧化，並加劇了已升高的血液乙醛濃度。非ADH 途徑：在正常情況下，只有乙醇總代謝量的20～30％經此系統代謝，但是在連用乙醇時，此系統的活性增加到50～100％，乙醇通過這一系統的代謝比率可超過50％[ 12 ]，其中主要是位於滑面內質網內的微粒體氧化酶系，因而在乙醇連用者微粒體內乙醛的產生增加。同時，由non-ADH 系產生的乙醛在肝內的代謝速度又非常緩慢，致使乙醛以較高的濃度殘留於微粒體中，發生強烈的損害作用。
2.3.自由基及脂質的過氧化
肝臟是毒物和藥物代謝的器官。在代謝過程中，乙醇可氧化成乙醛；在醛氧化酶的作用下，乙醛可進一步被氧化，同時O2 被還胚為超氧陰離子(O .2 )。再生成過氧化氫(H2O2) 。羥自由基(．OH)和單線態氧(．O2)[13]。
這些自由基通過下述方式損傷細胞：與膜上的酶和受體進行共價結合，從而影響膜成分的活性；與膜的組成成分共價結合，從而影響膜的結構和功能與抗原特異性；通過共價結合，使巰基氧化或改變膜多聚未飽和脂肪酸(PUFA)與蛋白質比例而干擾轉運；引起PUFA 的過氧化而直接影響膜的結構，過氧化產物如丙二醛，對膜流動性結構功能帶來不利影響，致使膜的孔隙擴大，通透性增加，毛細血管內皮細胞損傷，出現炎症反應和退行性變化[14]。同時內質網膜、線粒體膜、溶酶體膜等生物膜系統的液態鑲嵌模式也發生改變，導致細胞廣泛性損傷及病變。
有報導說：在酒精性肝損傷的發生機理中，過氧化脂質的形成是其主要原因，在急、慢性投與酒精的大鼠肝內，中性脂肪增加之前即有過氧脂質的增加，而且這種脂肪肝的形成可因給與抗氧化劑α─生育酚而受到抑制[1 5]。在酒精性肝損傷中，線粒體、內質網因脂質過氧化而受損傷，從而引起線粒體、內質網的功能障礙。溶酶體則由於肝微粒體內NADPH 的氧化過程中所產生的游離基而遭到破壞[16]。然而這種肝損傷時肝內過氧化脂質的變化及抗氧化劑的影響等問題，各家報導尚不一致，其原因之一就是因為過氧化脂質很不穩定，往往因測定指標的不同而產生不同的結果。同時，有必要考慮機體內過氧化脂質的生成與清除兩者之間的相關性。相反也有報導說肝的過氧化脂質不因酒精的投與而發生變化[17]。
在生物體內既有產生自由基的體係，又有清除自由基的體系。機體內的氧化系統由兩類物質構成： (1)自由基捕獲酶系， 如超氧化物歧化酶 (SOD)、過氧化氫酶 (CAT)、谷胱甘過氧化物酶(GSH-PX)；(2)還原物質如谷胱甘(GSH)、生育酚、半胱氨酸、胡羅蔔素等[18 ]。自由基在體內的生成與清除必須保持平衡，一旦兩者的平衡狀況受到破壞，就會產生大量的過氧化脂質(LPO)，啟動自由基反應鏈，引起“放大”效應，損害膜脂結構或直接損害DNA、RNA、蛋白質等生物大分子結構，造成細胞突變、染色體畸變、癌變及細胞死亡。SOD 的催化活性對維持O .2 於低水平是非常重要的。谷胱甘是一種具有非白巰基的三，它存在於機體的肝臟內，在保護細胞使之免受自由基損傷方面，具有很重要的作用。GSH 除了通過清除過氧化脂質而抑制自由基的生成外，還可以直接作用於自由基，使之轉變為穩定的分子。而乙醇的代謝產物乙醛則能與GSH 和GSH和組分半胱氨酸的SH 基迅速結合形成複合物，從而降低了細胞內GSH的濃度。由於嗜酒者肝乙醛脫氫酶活性降低，使乙醛濃度升高，抑制GSH的合成，結果使GSH 清除自由基的作用減弱，從而間接地促進過氧化脂質的形成，加重肝細胞的損傷[19]。
2.4.酒精中毒性肝損傷的低氧學說
酒精代謝的氧依賴性和超代謝狀態：酒精性肝損傷時，肝細胞的脂肪化、氣球樣變、伴嗜中性粒細胞浸潤的肝細胞壞死及肝的纖維化等改變在肝小葉中央區尤為明顯。這是因為該區域肝血竇的血流處於最末端，含氧的濃度最低[20]。酒精氧化大部分在肝中進行，在其氧化時，無論是ADH系還是non-ADH 系都是需氧的。急性投與酒精將引起氧消耗增多[21]，而慢性投與酒精後，也會導致微粒體氧化(MEOS)活性亢進，線粒體NADH再氧化能力增強，細胞色素P450 及細胞色素aa3、cc1 的量增多[22,23]，從而形成甲狀腺機能亢進樣的肝臟的超代謝狀態，因此肝中氧的消耗量也大大增多。此種肝氧耗的亢進，造成從門脈區到中心靜脈周圍氧濃度梯度的急劇下降，由此引起末端中心靜脈區氧缺乏的低氧狀態[24]。低氧引起的肝損傷：Israel[25]等人運用Lieber 製成的液體飼料，將慢性投與酒精的大鼠置於11～5%Ｏ2 的低氧環境中６個小時，發現在中心靜脈區出現了細胞壞死及炎性改變。若將抗甲狀腺素藥6－丙基－2－硫氧嘧啶(PTU)預先投與大鼠，結果，肝氧耗的增加受抑制，低氧環境引起的細胞壞死也明顯受抑制。由此可見，因攝取酒精而引起的超代謝狀態所致的肝中心靜脈區相對的低氧狀態，與肝細胞損傷的發生、發展密切相關。另外，Israsl 還發現長期投與乙醇的大鼠，氧的利用亢進，Na+－K+依賴性ATP酶 活性增強。此種酶活性的增強致使ATP 的利用增多，造成細胞膜的主動轉運增強，細胞內ATP 濃度降低，線粒體的磷酸化能力低下，投與Na+－K+－ATP 酶的抑制劑－哇巴因後可改善上述代謝異常。隨著氧消耗的增加可引起肝內相對缺氧狀態，如果這種缺氧狀態長期持續，就有可能導致肝細胞壞死，尤其是肝小葉中央帶最易受到損害，因為小葉中央帶一般情況下就處於低的氧分壓狀態。
2.5.酒精中毒性肝損傷的微循環障礙
在正常情況下，肝竇內皮細胞外側是沒有基底膜結構的。長期慢性投與酒精可導致小葉中央靜脈基低膜增厚，竇內皮下有絲狀粉染物質[26]。一旦竇內皮細胞下形成了連續型基底膜物質， 它就能阻礙血漿成分向Disse’s 腔內移動，進而導致肝細胞物質交換障礙，隨之出現肝細胞的變性、壞死。
2.6.酒精中毒性肝損傷與免疫異常
酒精性肝損傷的免疫學特徵是IgA 升高[27]，即高IgA 血症，這是由於腸粘膜中產生IgA 的細胞增生所致。IgA 型抗LipidA 抗體升高，是由於來自腸管的內毒素等抗原物質的吸收增加，也就是說由於大量飲酒精，可導致腸管對抗原物質的吸收增加和Kupffer 細胞功能衰竭。因此，在酒精性肝損傷時，有可能很容易出現內毒素血症，尤其是重度酒精性肝炎必然伴有內毒素血症[28]。來自腸管的內毒素等抗原物質，可刺激脾臟等淋巴組織，促進多種淋巴因子的產生，從而成為引起竇內皮損傷等肝損傷發生的重要原因。
3.酒精性肝硬化的發生
自古以來，人們就認識到酒精和肝硬化的密切關係，而且造成肝硬化的各種病因中酒精是最主要的。一般認為，酒精性肝炎的持續存在，最終必將導致肝硬化的發生。但在日本，意外的是酒精性肝炎少而肝硬化卻不少見，並且是以肝細胞周圍性纖維增生為主要病變的酒精性肝纖維化症居多。因而武內重五郎[29]認為，向肝硬化過渡並一定要經過典型的酒精性肝炎，並強調肝纖維化症的重要性。最近在歐美也有與其相同見解的報告。
正常肝臟含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ等型膠原，在肝纖維化時可出現Ⅶ、Ⅷ型，但主要是Ⅰ、Ⅲ型膠原的增加[30]。
通過肝纖維化組織膠原定量的分析結果，多數認為早期Ⅰ、Ⅲ型均有增加，而後期則以Ⅰ型占優勢，龜谷麒與隆[31]等人在研究人酒精性肝纖維化Ⅰ、Ⅲ型膠原變化時則得到相反結果。即酒精及其代謝產物誘導肝細胞所產生的膠原纖維主要是Ⅲ型，而未見Ⅰ型的產生。浦島左千夫[32]等人認為酒精性肝損傷的肝細胞周圍性纖維化，主要是Ⅳ型膠原和纖維粘連蛋白起重要作用。
關於肝纖維化，過去多歸咎於纖維母細胞增生所產生的膠原纖維及已塌陷的網狀支架纖維的凝聚作用。但是，通過電鏡觀察酒精性肝纖維化的纖維增生部位時得知，Disse’s
腔內聚集的膠原纖維束，與粗面內質網擴張的貯脂細胞緊密相接，而肝細胞壞死卻不明顯[33]。因此說，Disse’s腔內聚集的膠原纖維，並非肝細胞壞死塌陷所引起，而是由肝細胞和貯脂細胞以及兩組相互作用產生了膠原纖維的結果。這種酒精性肝小葉內的纖維化，是因肝內哪種細胞作用的結果，這點並不十分明確。近來有人提出貯脂細胞、肌纖維母細胞、內皮細胞，甚至於肝細胞均具有形成膠原纖維的潛能，它們都在肝纖維化過程中起一定作用，尤其是貯脂細胞的作用更是倍受重視[3
4]。
貯脂細胞在肝小葉內彌漫性分布，在Disse’s
腔內其細長突起向各個方向延伸，值得注意的是，在細胞內可見發達的粗面內質網和高爾基複合體，還可見微纖維和微小管[35-37]。從這種形態特徵來看，貯脂細胞是纖維母細胞的近緣細胞，並認為是纖維母細胞的休止期細胞。它與維生素A的貯存和代謝有關，並以長的突起支持Disse’s
腔壁，除此而外，多數人認為與纖維產生作用有關。湊志仁[28]等人通過對28 例酒精性肝損傷患者的活檢發現，Disse’s
腔內纖維增生的程度與貯脂細胞內粗面內質網的發達程度相關，且兩者有統計學意義。也就是說，隨著Disse’s
腔內膠原纖維的增多，貯脂細胞將呈現出活躍的纖維化作用。
貯脂細胞所特有的細胞內脂滴，因鍍金染色而呈氯化金反應，光鏡下染成黑色。而纖維母細胞內因沒有這種特殊的脂滴，因此也就沒有氯化金反應。如果在肝纖維化過程中，貯脂細胞與其纖維化有關，並向纖維母細胞移行，則貯脂細胞的氯化金反應也將發生變化。為此戶塚填一[39]等人活檢了59
例酒精性肝損傷患者和50
例非酒精性肝損傷患者的肝組織，並通過氯化金反應的強度變化來區別肝纖維化的程度。結果，在非酒精性肝損傷患者，兩者之間並未見相關關係，相比之下，在酒精性肝損傷患者中，隨著肝纖維化程度的加深，貯脂細胞的氯化金反應強度也減弱，且具有統計學意義。
以上研究結果得知，在酒精性肝損傷時，無論是超微形態學，還是生化學、組織化學各種檢測方法均說明，貯脂細胞的性狀改變與肝纖維化密切相關，與貯脂細胞有關的膠原纖維的合成也亢進。而且，貯脂細胞在酒精性肝纖維化過程中，向纖維母細胞移行[35
,39
]。那麼，酒精是通過哪種途徑來活化貯脂細胞、肌纖維細胞等，從而使其發揮纖維母細胞樣的功能呢？近年來多數人認為，酒精性肝纖維化的發生機理主要是酒精本身的毒性作用結果[8
]。但是，這種作用會因酒精脫氫酶抑制劑唑的投與而降低，說明該作用與肝內酒精的氧化直接相關[4
0]。綜上所述，酒精性肝損傷時肝小葉內纖維化的發病機理如下：酒精在肝細胞內氧化所產生的乳酸及乙醛，都能刺激膠原的合成，並同時活化貯脂細胞，形成了酒精性肝纖維化所特有的肝細胞周圍性纖維化的圖象。
4.酒精性肝損傷的發病機制小結
松田芳郎[8
]等人通過對酒精性肝損傷發病機制的研究和探討，概括出了如圖２所示的幾條途徑。盡管過去經過長期研究和巨大努力，但是酒精性肝炎及肝硬化的發生機制其本質尚未完全闡明。從肝細胞壞死和肝纖維增生的存在來看，酒精至少有損傷肝細胞的作用和致纖維增生的作用。兩者結合起來促進其向肝硬化轉變。肝細胞壞死與纖維增生的相互關係較複雜，肝細胞壞死及其並發的炎症強烈地刺激纖維的增生；另一方面，肝細胞周圍性纖維增生又阻斷了細胞的營養供應，從而導致壞死和炎症。這樣，到底哪種病的先行，以何者為主體，都很難判斷。在酒精性肝炎、肝纖維化症及肝硬化的發生、發展過程中，除酒精本身（或其代謝產物）的毒性作用之外，營養障礙、遺傳素質及細胞性免疫異常等因素亦可能有促進作用，但尚未得出明確的結論。